ANESTESIA INTRAVENOSA / ARTÍCULOS

Dolor Oseo

Anestesia intravenosa / Diciembre 02 de 2014 / 0 comentario(s)

Dolor Oseo

 Las metástasis óseas son uno de los principales problemas en varios tipos cáncer, con una mayor incidencia en mama, próstata, pulmón, tiroides, mieloma múltiple y carcinoma renal, siendo los tres primeros los responsables de la mayoría de estas. Aunque el hueso es el tercer lugar más común de metástasis, después de pulmón e hígado, estas lesiones son responsable de una causa importante de morbilidad por complicaciones esqueléticas: fracturas óseas, limitación de la movilidad, compresión de medula espinal e hipercalcemia, pero además la presencia de metástasis óseas es la causa más común de dolor oncogénico. El dolor por metástasis óseas afecta el 34% de los pacientes en las clínicas de dolor por cáncer y el 45% de los enfermos con cáncer avanzado.1 En estadio avanzado las metástasis óseas se presentan en cáncer de mama en cerca del 70%, cáncer de pulmón entre el 14-40%, carcinoma renal en el 50%, mieloma múltiple 90%, siendo estas de tipo osteolitico y en próstata en el 100%, siendo de características osteoblasticas. Las metástasis óseas en su mayoría son de tipo lítico, las cuales resultan del exceso de la actividad osteoclastica, mantenida por la liberación de factores de crecimiento y citoquinas por parte de las células cancerosas. De otro lado las lesiones osteoblasticas, resultan del exceso de actividad de los osteoblastos, que resulta en la formación de una estructura inmadura y que a pesar de la formación de hueso, este es débil y por lo tanto altamente susceptible a fracturas.2 Anatómicamente, las metástasis tienden a ubicarse en el esqueleto axial, como columna, pelvis y huesos proximales largos. Esto es debido en parte al mayor flujo sanguíneo de estos, pero también debido a quemoquinas como es el caso de SDF-1, liberado por la medula ósea, que tienen afinidad por el receptor CXCR4 que se expresa frecuentemente en las células con cáncer que tiene tropismo a hueso.2 Fisiopatología El esqueleto continuamente se encuentra re-estructurándose y remodelándose. Esto es realizado por osteoclastos re- absorvedores de hueso y osteoblastos sintetizadores de hueso. En el hueso normal, el efecto de los osteoclastos y osteoblastos es balanceado para mantener un estado constante de densidad ósea. Un imbalance entre estas células o en la vía de señalización que los controla, puede llevar a un estado anormal de densidad aumentada o disminuida.3 La actividad de los osteoclastos está controlada por una triada de receptores y citoquinas: • Receptor activador del factor nuclear kappa B (RANK): este se expresa en los osteoclastos y sus precursores La citoquina osteoprotegerina (OPG) que es un inhibidor de la resorción ósea El ligando de RANK (RANKL) que es un estimulador de la resorción ósea • • Una vez se establece una metástasis ósea, ocurren interacciones entre las células tumorales, la matriz ósea, osteoclastos y osteoblastos, produciendo un ciclo vicioso de osteolisis e invasión. Durante la fase inicial de invasión, factores de crecimiento como TGF-B son liberados por la matriz ósea, que actúa en las células tumorales, causando liberación por parte de estas de PTH- rP (parathyroid-related peptide), IL-8 y IL-11, que actúa en los osteoclastos incrementando la resorción ósea y así la liberación de más factores de crecimiento, estableciendo un ciclo vicioso.3 Es así como la resorción ósea y el crecimiento metastasico en el los huesos, puede estar relacionada, puesto los factores de crecimiento activos, normalmente secuestrados por el hueso son liberados durante la resorción ósea, facilitando el proceso de metástasis.3 Además las células las células tumorales pueden producir altos niveles de RANKL o pueden estimular su producción. Generación de Dolor El mecanismo de dolor en las metástasis óseas en ausencia de fractura es pobremente entendido, la presencia de dolor no se relaciona con el tipo de tumor, localización, número y tamaño de la metástasis y cerca de dos tercios de las metástasis no son dolorosas. Inervación ósea La inervación ósea abarca el periostio, hueso mineralizado y medula ósea, que son suplidos por una combinación de fibras nerviosas sensoriales y simpáticas. El periostio es inervado por una densa red de fibras sensorias tipo Gen relacionado a péptido de Calcitonina (CGRP).5 Se ha visto que si una presión mecánica se ejerce en estructuras débiles del hueso estas fibras son afectadas y resulta en dolor relacionado con el movimiento. Aunque el periostio es la parte del hueso más inervada, la medula ósea recibe un número importante de fibras sensoriales y simpáticas. Como todos los componentes de hueso son inervados, todas estas estructuras juegan un rol coordinado en el dolor óseo oncogénico. Mecanismos periféricos Un factor clave en el dolor óseo oncogénico es la relación entre los nervios sensoriales con el tumor y el hueso. En modelos animales se ha mostrado que la destrucción ósea no es necesaria para que se desarrolle dolor y otros factores, locales y centrales deben ser considerados. Efectos directos del tumor mismo pueden incluir presión y compresión de estructuras vecinas, incluyendo nervios sensoriales del hueso y el periostio. Además el tumor y células inmunes, incluyendo macrófagos, neutrofilos y células T, liberan mediadores pro – hiperalegesicos. Los cuales actúan sensibilizando los nociceptores periféricos o por estimulación directa de los receptores de los aferentes primarios, como es el caso de las prostaglandinas, endotelinas, bradikinas, factores de necrosis tumoral alfa y un amplio rango de factores de crecimiento.3 Mecanismos Centrales Mientras que ya es sabido que cambios en el sistema nervioso central contribuyen al mantenimiento de otros dolores crónicos, tales como dolor neuropatico, hasta hace poco se ha descrito la correlación entre modelos animales dolor óseo oncogénico con cambios en la medula espinal. Estos cambios parecen ser específicos del dolor óseo inducido por cáncer e incluyen alteraciones en la neuroquímica y respuesta funcional.6 Cambios en el sistema opiode endógeno se ha visto en modelos animales. Sea encontrado una disminución de los receptores miu en subpoblaciones específicas de neuronas aferentes primarias en los ganglios dorsales. Estas neuronas son principalmente de tipo CGRP o TRPV1 (Receptor Vaniloides 1 de Potenciales transitorios). Hay evidencia que las dosis de morfina requeridas para reducir el dolor óseo inducido por cáncer son mucho mayores que las requeridas para el dolor inflamatorio, sugiriendo diferencias fundamentales en los mecanismos subyacentes.7 El estimulo doloroso continuo, produce altos niveles del neurotransmisor excitatorio glutamato, que ha mostrado promover la excitotoxicidad en el sistema nervioso central, particularmente en las células gliales. 8 Las células gliales son las células de soporte del sistema nervioso central, previamente consideradas como inertes. Aun que se presenta una hipertrofia de los astrocitos (familia de las células gliales), los transportadores responsables de la recaptura de glutamato se disminuyen, llevando a niveles mas altos de glutamato, incrementando el dolor y la excitotoxicidad. Además cambios en la neuroquímica han mostrado sensibilización de las neuronas dinámicas de amplio rango en la medula espinal, con una respuesta incrementada a los estímulos mecánicos y termales, con aparición de actividad espontanea, resultando en un estado hiperexcitable donde normalmente un estimulo no nocivo produce dolor. Estudios en modelos animales con Gapentina ha demostrado una disminución del la activación de las neuronas de dinámicas de amplio rango, asociado a la atenuación del estimulo doloroso. 9 Por lo cual esto sugiere un rol importante de los neuromoduladores como gabapentina y pregabalian en el control de dolor óseo inducido por cáncer. Características clínicas El dolor óseo inducido por cáncer no existe como una sola entidad, pero en cambio es una combinación de dolor basal y dolor episódico. El dolor episódico se ha definido como “una exacerbación transitoria del dolor experimentado por un paciente que tiene un dolor relativamente estable y controlado de base”.3 El dolor episódico puede dividirse en dolor espontaneo en reposo o dolor incidental con la actividad. El dolor episódico está presente en el 75% de los casos, interfiriendo en aspectos de la vida (animo, relaciones interpersonales, sueño, actividad, de ambular, trabajo, disfrutar la vida). La mayoría de estos episodios son de instauración rápida (< 5 min) y de corta duración (<15 min). 3 Las características clínicas hacen que el tratamiento exitoso del dolor óseo inducido por cáncer sea desafiante, como se indica en estudios donde el 45% de los pacientes reportan pobre control del dolor 10, puesto la dosis de opiodes necesaria para cubrir los picos de dolor episódico, harían que los efectos adversos fueran más prominentes sobre la analgesia, especialmente la sedación. Tratamiento Las terapias actuales para el dolor óseo inducido por cáncer no han variado de manera significativa en más de una década, desde la introducción de los bifosfonatos. El tratamiento es multimodal e incluye analgesia sistémica (Opiodes, AINES), bifosfonatos, quimioterapia, radioterapia, radioisótopos sistémicos, cirugía y técnicas anestésicas, siendo el objetivo principal en estos pacientes la mejoría del dolor y funcionalidad, puesto la mejoría de la mortalidad usualmente no se logra con las terapias actuales. 2 Cirugía La cirugía usualmente se requiere para metástasis de huesos largos debido al mayor riesgo de fracturas, donde usualmente se busca remover el tumor, reconstruir el defecto, reemplazando el hueso debilitado con injertos estables. Logrando así una recuperación pronta del dolor con retorno temprano de la función. 11 Radioterapia La radioterapia es el gold standard para el tratamiento del dolor óseo inducido por cáncer, produciendo algún grado de mejoría del dolor en el 80-90% de los pacientes, mejoría de un 50% en 41% de los pacientes y una mejoría completa en el 24% de los pacientes al mes. 12,13 El principio detrás de la radioterapia para metástasis óseas es producir radicales libres a través de la ionización del agua. Estos radicales libres causan mutaciones del ADN que desencadena la vía de la apoptosis celular. Se emplean tres tipos de radioterapia, su uso depende de si las metástasis óseas son solitarias o multifocales: • Radioterapia externa: Es indicada para lesiones solitarias, usualmente se combina con cirugía, una vez la herida quirúrgica ha curado, disminuyendo el riesgo de aflojamiento prostético. • Irradiación del hemicuerpo: Se ha empleado para pacientes con múltiples lesiones, tiene una mejoría del dolor a las 24 horas mayor que la radioterapia externa, aunque a expensas de la toxicidad y con un control mínimo adicional de progresión de la enfermedad • Radiofármacos: Ha superado la irradiación del hemicuerpo para el tratamiento de metástasis dispersas, aun que no son apropiadas para fracturas inminentes, compresión espinal ni en casos de daño renal. Los principales isotopos empleados utilizados son el Samarium-153 y Stroncio-89. Opiodes La terapia basada en opiodes es la base de la analgesia en dolor óseo inducido por cáncer. Se deben establecer dos aspectos para la optimización de la analgesia, primero, definir el mejor opioide para el individuo dado en la variación farmacogenomica entre individuos en un balance entre analgesia y efectos adversos, segundo, evaluar la farmacocinética optima. Al primer aspecto se le da más peso en relación al dolor crónico basal, pero más importancia se otorga al segundo aspecto en relación al dolor episódico espontaneo en reposo.7 Para el manejo del dolor episodico, aparte de las formulaciones EV, que no son prácticas para el manejo del paciente ambulatorio, la elección se limita a fentanil, tabletas, bucal, nasal y spray sublingual. Puesto la industria farmacología se concentra en el fentanil, dado sus propiedades de analgesia de rápida instauración (alta liposolibilidad) y más rápidos picos sanguíneos. Ese así como en una revisión de Cochrane de 2006, se recomienda el uso de fentanil transmucoso de elección para el manejo de dolor episódico como rescate, puesto el uso de otros opiodes por vía oral no lograr un pico adecuado antes de 15 minutos, el cual es la duración promedio de los episodios de dolor episódico, no otorgando la administración de estos un beneficio real para el paciente. 14 Un grupo de pacientes solo presenta dolor óseo no controlado luego de un movimiento considerable y predecible, como una larga caminata. Este grupo se beneficia de una dosis estándar de un opioide como morfina, 30 minutos en anticipación de tal actividad.7 Analgésicos no esteroideos (AINES) Las prostaglandinas son secretadas por células tumorales y células inmunes, estas se sintetizan del acido araquidonico por la enzima ciclooxigenaza (COX), COX-1 y COX-2. Los AINES, específicamente los inhibidores de la COX-2 han mostrado disminuir el dolor óseo inducido por cáncer, carga tumoral y destrucción ósea en modelos animales.15 Pero no existen ensayos clínicos controlados que respalde firmemente la efectividad de los AINES frente su no uso, pero su acción conocida como inhibidores de la producción de prostaglandinas disminuyendo la sensibilización periférica, y la evidencia en otras patología que muestra que el uso combinado de AINES y opioide, potencian la acción analgésica, con la reducción de efectos adversos por el requerimiento de una menor dosis de ambos, respaldan el uso de estos como coadyuvantes de primera línea para el manejo del dolor óseo inducido por cáncer, no existe evidencia para favorecer el uso de AINES sobre otro, pero dado que estos pacientes reciben múltiples fármacos, se lograra una mejor adherencia con el uso de AINES de larga acción que requiera una o dos dosis al dia.16 Esteroides Los esteroides son co-analgesicos bien establecidos. Pueden tener efectos benéficos en reducir el dolor óseo metastasico debido a la disminución de edema tumoral y a sus propiedades anti- inflamatorias bloqueando la síntesis de citoquinas que pueden contribuir a la inflamación y nocicepcion. En un estudio no controlado usando prednisona oral en pacientes con cáncer de próstata metastasico, la mejoría del dolor se observo en 40% de estos.17 Aun que no hay estudios controlados que soporte esta evidencia. El esteroide de elección es la dexametasona por su relativo bajo efecto mineralocorticoide 18, a una dosis de 4-8 mg 2-3 veces al día, si no se observan mejoría a los 5-7 días debe suspenderse. Si es benéfico, la droga debe ser titulada a la dosis efectiva más baja. 19 Bifosfonatos Los bifosfonatos son análogos de pirofosfato en los cuales se ha reemplazado el oxigeno por un átomo de carbono. Los bifosfonatos se unen preferencialmente a los sitios de metabolismo óseo activo, siendo liberados de la matriz ósea durante la resorción ósea, inhibiendo la actividad de los osteoclastos y sobrevida, por lo tanto disminuyendo la resorción ósea mediada por osteoclastos. Adicionalmente como se comento previamente la resorción ósea y el crecimiento tumoral están implicados en un círculo vicioso que perpetúa ambos, con lo que se ha visto que uso de bifosfonatos puede suprimir la progresión de las metástasis óseas. 20 El mecanismo por el cual se piensa que los bifosfonatos disminuyen el dolor además la inhibición de la resorción ósea con lo cual se disminuye la liberación de múltiples sustancias pro inflamatorias, es la estabilidad mecánica y la disminución del pH en el microambiente tumoral, resultando en una disminución de la estimulación de los canales de iones ácidos sensibles. 21 una revisión de Cochrane del 2002 sugirió el beneficio de estos como analgésicos, aun que su efecto es tardío. Con un número necesario a tratar para lograr una mejoría del 50% del dolor a las 4 semanas de 11, cayendo a 7 a las 12 semanas. 7 Actualmente los bifosfonatos con mejor evidencia para dolor óseo y morbilidad ósea son el Ibandronato y acido Zoledronico. Siendo el primero indicado para cáncer de mama y el segundo para cáncer de próstata.16 Aun que la evidencia para el uso de los bifosfonatos no es muy contundente, es razonable considerar el uso de estos para tratamiento del dolor cuando la analgesia y/o radioterapia ha sido inadecuada. 7 Calcitonina La calcitonina actúa a través de la inhibición de la actividad osteoclasica. La evidencia no soporta el uso de la calcitonina para el tratamiento de metástasis óseas dolorosas y su perfil de seguridad es pobre por el rápido desarrollo de taquifilaxis.16 Lidocaína tópica Hay evidencia anecdótica que indica que los parches de lidocaína pueden ser útiles para el dolor óseo inducido por cáncer, particularmente en metástasis vertebrales donde puede cursar un componente neuropatico.7

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